烷基卤化物的电化学驱动交亲电偶联

• 阅读： 2022/12/16 15:27:05

  一、文献信息

  文献题目：Electrochemically driven cross-electrophile coupling of alkyl halides

  通讯作者：林松

  Dol：10.1038/s41586-022-04540-4

  期刊：Nature ( IF 69.504 )

  出版时间：2022-02-21

  二、文章简介

  文章利用电化学来实现烷基卤化物的差异活化，用取代较多的烷基卤化物的选择性阴极还原产生碳离子，碳离子通过双分子亲核取代与取代较少的烷基卤化物优先偶联，形成新的碳-碳键。该方法在没有过渡金属催化剂的情况下，实现了多种功能化和未激活烷基亲电试剂的高效交叉亲电偶联，并与现有方法相比显示出更好的化学选择性。

  三、研究成果概述

  （1）实验探索：过渡金属催化交叉偶联是有机合成中形成碳-碳(C-C)键最可靠的方法之一。这些转化通常涉及亲电的有机卤化物和亲核的有机金属剂(例如，有机镁、有机锌或有机硼)之间的偶联，后者通常由相应的有机卤化物制备。

  由于使用预先形成的碳亲核试剂存在固有的局限性，交叉偶联两种不同的碳亲电试剂(例如，两种有机卤化物)的反应方法通常被称为交叉亲电试剂偶联(XEC)，是典型交叉偶联(图1b)的一种有吸引力的替代方法。

  尽管有报道了一种双金属策略，成功地处理两个芳基亲电试剂之间的XEC。但是高度选择性和广泛适用性的问题仍没有解决。虽然使用Ni催化可以改善这两个问题，但同偶联是一个主要的竞争途径会导致很多副产物的生成。

  构建C(sp3) -C (sp3)键的最成熟的方法之一是双分子亲核取代(SN2)反应。在这种反应中，有机金属试剂(如格氏试剂或有机铜酸盐试剂)形式的碳离子等价物通过双分子取代直接与烷基亲电试剂反应形成新的C-C键。在此基础上，设想了一种通过SN2机制实现两个卤代烷基交叉耦合的策略，该策略利用了不同取代卤代烷基的电子和空间结构特性。具体来说，由于合成的以c为中心的自由基的稳定性增强，含有更多取代基的卤代烃以更低的负电位进行单电子还原，而取代基更少的卤代烃由于其较小的空间构型，在SN2反应中是更优的亲电试剂。因此，所期望的XEC可以通过一个自由基-极性交叉途径来实现，该途径包括选择性地将取代性更强的烷基卤化物(A)还原为C中心的自由基(C)，然后是第二次还原为碳离子(D)，随后在阻碍较小的卤代烷基上进行化学选择性亲核取代(B)。

  由于电化学能够区分两个具有微小氧化还原电位差异的官能团，构成了实现这种反应策略的理想手段。重要的是，与过渡金属催化不同，直接电解的使用可以实现不同的卤代烃活化机制，这可以避免不必要的副反应，如非选择性卤代烃还原和β-氢化物消除。曾经有文献报道过电还原C(sp3) -C (sp3) XEC。在此背景下，设想在无过渡金属条件下的电化学驱动XEC (e-XEC)可以为C(sp3) -C (sp3)键的构建提供范式，从而提高化学合成的效率、可持续性和多样性。

  循环伏安法和密度泛函理论数据表明，各种官能团，如硼基、芳基、乙烯基、炔基和硅基，可以通过与生成的碳离子形成p - p或p - π共轭，促进烷基卤化物的2e -还原。这种稳定效应也进一步增加了两个卤代烷基偶联伙伴之间的还原电位差，从而确保了高的化学选择性。重要的是，这些取代基的加入也增加了交叉耦合产物的功能复杂性和合成价值。

  （2）数据结果：首先用α-晕pinacol硼酸酯(Bpin)底物验证了假设。经过系统优化，我们发现三级α-溴Bpin 1和未活化的伯烷基溴2的混合物在简单电解条件下，经过2f mol?1电荷后，分离收率79%，得到所需的产物。电极筛选结果表明，石墨和镁分别是最佳的正极和负极材料，优于其他各种金属基电极。时间过程研究表明，该e-XEC反应表现出优异的化学选择性，只有少量(≤5%)的加氢脱卤和消除产物，没有观察到二聚。除此之外，用电化学的方法从根本上解决了C(sp3) - C(sp3) XEC长期以来的挑战，拓宽了衬底范围，提高了选择性。

  随后利用e-XEC合成了一系列不同的α-卤代硼酸酯和未活化卤代烷基的偶联产物。各种官能团，如烷基氯、烯烃、氨基甲酸酯、缩醛、酯、丁腈、二氟乙烯、硫醚和异芳烃，都与反应条件相容。

  四、结论

  利用电化学的方法实现了碳(sp3) -碳(sp3)键的构建，这样的转化避免了传统交叉偶联反应中碳亲核试剂的制备，以及通常与这些试剂相关的稳定性和官能团耐受性问题。同时提高了选择性以及底物的使用范围，有效的解决了现代有机化学中的一个关键问题。

  转自：“科研一席话”微信公众号

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